Řád piaristů byl do Litomyšle uveden Frebonií z Pernštejna v roce 1640. Piaristé (do Litomyšle přišli z Mikulova) byli řádem vzdělávacím, jejich cílem bylo vychovávat ve svých školách především chudou mládež. Litomyšlské piaristické gymnázium bylo otevřeno v roce 1644. V té době už stála tři křídla piaristické koleje (poslední bylo dostavěno až roku 1681) a školy s malým kostelem na místě dnešního chrámu. Součástí koleje je refektář se štukovou a malířskou výzdobou a podobně zdobená kaple zvaná Očistec. Už při založení koleje vznikla rozsáhlá, později několikrát upravovaná zahrada se sadem, která dnes tvoří důležitou část komplexu tzv. Klášterních zahrad.
V roce 1714 začal majitel litomyšlského panství, hrabě František Václav z Trautmannsdorfu se stavbou nového velkého kostela a nových škol. Namísto původních plánů Mikuláše Rossiho byl přijat projekt významného barokního architekta Giovanni Battisty Alliprandiho (v Litomyšli - v proboštském kostele - je i pohřben), po jeho smrti v roce 1720 dokončoval stavbu kostela František Maxmilián Kaňka, který jen upravil vzhled fasád a byl zřejmě autorem interiérů. Budova školy (dnešní Muzeum a galerie) byla dokončena roku 1719 (nad portálem byla osazena socha zakladatele řádu - sv. Josefa Kalasanského), stavba kostela o tři roky později. Na výzdobě kostela se podílela řada dalších významných umělců - sochy čtyř evangelistů v křížení a sv. Václava a sv. Prokopa na fasádě vytvořila dílna M. B. Brauna (Jiří Pacák), klenbu kupole vymaloval r. 1728 Václav Jindřich Nosek a obraz na hlavním oltáři dodal významný italský malíř F. Trevisani. Kostel se stal neodmyslitelnou součástí panoramatu města a je jednou z nejvýznamnějších barokních staveb regionu.
Vybavení kostela utrpělo nejprve několika požáry - zejména v letech 1735, 1775 a 1814. Při požáru r. 1775 bylo velice poničeno vnitřní vybavení, výmalba kupole, která už nebyla obnovena, a padl mu za oběť i oltářní obraz, který byl o tři roky později nahrazen kopií profesora vídeňské akademie V. Fischera. Zařízení bylo doplňováno ještě i v průběhu celého 19. století.
Kostel sloužil především bohoslužbám otců piaristů a studentů piaristických škol. Stal se také místem posledního odpočinku příslušníků řádu i hrabat z rodu Trautmannsdorfů a Valdštejnů-Vartenberků.
V letech 1948-1949 proběhla oprava kostela (opravy věží a krytiny).
Už od roku 1958, kdy byl poprvé oficiálně konstatován havarijní stav celého kostela, se pak táhnou neúspěšné snahy o jeho rekonstrukci. V roce 1972 byl kostel převeden do vlastnictví státu (od té doby jej spravuje Památkový ústav v Pardubicích, dříve KSSPPOP). Teprve v roce 1978 byl zpracován projektový úkol na celkovou rekonstrukci, práce však ani poté nezačaly. V letech 1981-82 bylo demontováno vnitřní zařízení kostela a část vybavení byla předána k restaurování; k plánované demontáži soch evangelistů a varhan však už nedošlo a práce byly opět zastaveny. Na začátku devadesátých let proběhlo v kostele několik koncertů v rámci festivalu Smetanova Litomyšl.
Už v roce 1967 bylo zjištěno demolování rakví v kryptě kostela, vandalové se ostatně podepsali i na ničení ostatních částí stavby.
V letech 1991-94 pak proběhla částečná rekonstrukce chrámu. Opravena byla střecha (zejména nebezpečně prověšené krovy), obě věže a fasáda. V letech 1997-2000 pak byla opravena i budova koleje.
V rámci Revitalizace zámeckého návrší v letech 2010-2014 došlo konečně i na rehabilitaci interiéru kostela. Rekonstrukce nechává vyniknout vznosnosti vnitřních prostor modelovaným světlem. Přes transept byla vložena ocelová lávka, jenž umožňuje vnímat chrámovou loď z výjimečného úhlu pohledu. Veškerý mobiliář i oltáře byly precizně zrestaurovány, podlaha byla pojednána bronzovými nápisy připomínajícími nejdůležitější okamžiky stavby. Na ochozu vznikla expozice sakrálního umění královéhradecké diecéze a krypta je uzpůsobena pro případné intervence výtvarných umělců. Do jižní věže bylo začleněno spirálovité schodiště vedoucí na novou vyhlídkovou terasu.
Prohlídku kostela je možné domluvit na tel. 727 878 444.